21世紀初頭。全米No.1の巨大複合企業であり、アメリカでの家庭用医薬品シェア90%を誇るアンブレラ社。その裏の姿は、細菌兵器の開発などを行う「死の商人」であった。ある日、ラクーンシティにある秘密地下研究所で、研究中のT-ウイルスが何者かの手によって漏れ出し空調設備を通じて所員全員がT-ウイルスに感染した。ウイルスの漏えいを防ぐため施設の制御コンピュータ「レッド・クイーン」はハイブ内の各通路を封鎖し、500人を超える所員全員を死亡させて汚染を施設内に封じ込めた。この事故を知ったアンブレラ社は、事故の原因はレ...

イラク。米軍の軍曹ニックは、空爆の跡地で古代の遺跡を発見する。考古学者のジェニーとともに調査したところ、遺跡には古代エジプトの王女アマネットのひつぎが眠っていた。アマネットは自らの王位を確かなものとするため、父王や赤ん坊の王子を殺し、生きながらミイラとして封印された呪われし王女だった。ひつぎを英国へ運ぶため輸送機に乗り込んだニックとジェニーだが、上空でニックの相棒が王女の呪いに体を乗っ取られる。

1926年のアメリカでは人間界・魔法界との関係の悪化、さらに闇の魔法使いグリンデンバルドの脅威にさらされていました。そんな中やってきたのが魔法動物学者のニュートです。彼の革のトランクには保護したたくさんの魔法動物が詰め込まれていましたが、そのうちの一匹が逃亡。その過程でノー・マジ（非魔法使い）であるジェイコブのトランクと取り違えてた末に街に放たれてしまいます。一部始終を見かけた元闇払い（闇の魔法使いに対抗する魔法使い）のティナと妹のクイニー、さらにジェイコブも巻き込み魔法動物を探しに行くことに。